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Variantes genéticas e inmunológicas ligadas a covid19

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24/09/2020
Por: Universidad de Antioquia

Investigadores de la Facultad de Medicina y la Escuela de Microbiología, del Grupo de Inmunodeficiencias Primarias de la Universidad de Antioquia participan en publicación científica de la revista Science donde se describen variantes genéticas en humanos y defectos inmunológicos asociados con las formas potencialmente mortales de la covid-19. 

Más del 10% de las personas jóvenes y sanas que desarrollan la covid-19 severo, tienen anticuerpos en la sangre que afectan negativamente la respuesta inmune contra el virus SARS-CoV-2. Adicionalmente, un 3.5%, al menos, porta un tipo específico de variación genética en su ADN (conocida como mutación), que afecta igualmente en forma negativa esta respuesta inmune contra el virus. Estas observaciones se derivan de dos investigaciones científicas publicadas hoy 24 de septiembre de 2020 en la revista científica Science, una de las principales revistas académicas del mundo,  y se titulan «Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19» (Errores innatos de la inmunidad tipo I en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal) y «Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening covid-19» (Autoanticuerpos contra los interferones tipo I en pacientes con COVID-19 potencialmente mortal). Igualmente, las hipótesis de este estudio se divulgaron inicialmente en la revista Cell en un artículo titulado «A Global Effort to Define the Human Genetics of Protective Immunity to SARS-CoV-2 Infection»

Los investigadores involucrados en este estudio encontraron que en ambos grupos de personas, el resultado es básicamente el mismo: algunos pacientes carecen de Interferón tipo I, un conjunto de 17 proteínas esenciales para la respuesta inmunológica que protege a nuestras células y al cuerpo contra las infecciones por virus. Los denominados «auto-anticuerpos» (autoantibodies, por su nombre en inglés) son producidos por nuestro sistema inmune pero paradójicamente, neutralizan a estas proteínas bloqueando su actividad. En contraste, en otros individuos, la producción de Interferones tipo I es deficiente o nula debido a un gen defectuoso.

Estos dos artículos ayudan a entender por qué algunas personas desarrollan la covid-19 mucho más grave que otras en su grupo de edad, incluidas, por ejemplo, las personas que requirieron ser ingresadas en la Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) a pesar de ser jóvenes y estar libres de afecciones previas (también conocidas como comorbilidades). Igualmente, estas investigaciones podrían darnos la primera explicación molecular de por qué mueren más hombres que mujeres a causa de esta enfermedad.

«Estos hallazgos proporcionan evidencia convincente de que la disrupción del interferón tipo I es a menudo la causa de la covid-19 potencialmente mortal», explicó Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio St. Giles de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas en la Universidad Rockefeller (New York, USA), e investigador del Instituto Médico Howard Hughes en Estados Unidos. «Y al menos en teoría, estos problemas del interferón podrían tratarse con medicamentos e intervenciones existentes».

Estos hallazgos son los primeros resultados que se publican del consorcio denominado «Covid Human Genetic Effort» (www.covidhge.com), un proyecto internacional en curso que abarca más de 50 centros de secuenciación y cientos de hospitales de todo el mundo. Este consorcio es codirigido por los doctores Jean Laurent Casanova y Helen Su en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en los Estados Unidos. En estos estudios participaron  investigadores de Asia, Europa, América Latina y Medio Oriente. En ambas publicaciones participaron como co-autores los doctores José Luis Franco (docente de la Facultad de Medicina, UdeA), Andrés Augusto Arias (docente de la Escuela de Microbiología, UdeA) y Marcela Moncada-Vélez (egresada del programa de Biología, UdeA) quienes además son investigadores del Grupo de Inmunodeficiencias Primarias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia (GIDP) en Medellín (Colombia).  Adicionalmente, los doctores Arias y Moncada-Vélez son investigadores del Laboratorio St. Giles de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas en la Universidad Rockefeller (New York, USA).

Foto: Juan Pablo Hernández Sánchez. 

Genética de rarezas en la covid-19

La forma en que el SARS-CoV-2 afecta a las personas de manera diferente ha sido desconcertante. El virus puede causar una infección sin síntomas y desaparecer silenciosamente, o puede matar en unos pocos días. En las últimas dos décadas, las investigaciones lideradas por el grupo del Doctor Casanova, y en Colombia, por el Grupo de Inmunodeficiencias Primarias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia en Medellín con el apoyo de Colciencias (hoy Minciencias), la Universidad de Antioquia, el Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica (Francia), están demostrando que la susceptibilidad inusual a ciertas enfermedades infecciosas puede atribuirse a mutaciones de un solo gen que afectan negativamente la respuesta inmune de un individuo.

Es así como, desde febrero de 2020, este equipo global de investigadores y sus colaboradores, han estado estudiando a miles de pacientes con covid-19 para tratar de determinar si algo en su composición genética se relaciona con los resultados clínicos que produce la enfermedad.

En uno de los estudios, los investigadores analizaron genéticamente muestras de sangre de más de 650 pacientes que habían sido hospitalizados por neumonía potencialmente mortal debido al SARS-CoV-2, y de los cuales el 14% murieron a causa de esto. También incluyeron muestras de otro grupo de más de 530 personas con infección asintomática o leve. Inicialmente buscaron diferencias ambos grupos en 13 genes que son críticos para la respuesta inmune contra el virus de la influenza y que se relacionan con la producción de interferones tipo I.

Pronto se hizo evidente que un número significativo de pacientes con la covid-19 grave portaban variantes raras en estos 13 genes, y más del 3% de ellos, de hecho, carecía de un gen funcional. Experimentos adicionales mostraron que las células del sistema inmune de estos pacientes no producían interferones de tipo I en respuesta al SARS-CoV-2.

Los interferones son parte de la inmunidad intrínseca e innata, y se activan antes de que el sistema inmune adaptativo genere una respuesta de anticuerpos contra el virus. Además, cumplen un papel esencial en el aumento inmediato de las defensas de las células en respuesta a diversos virus. 

Una misteriosa condición autoinmune

Al examinar a 987 pacientes con neumonía por la covid-19 potencialmente mortal, encontraron que más del 10% tenían auto-anticuerpos contra los interferones al inicio de la infección. La mayoría de ellos (95%), eran hombres.

Los experimentos bioquímicos confirmaron que estos autoanticuerpos pueden frenar eficazmente la actividad del interferón tipo I. En algunos casos, podrían detectarse en muestras de sangre tomadas antes de que los pacientes se infectaran; en otros, se identificaron en las primeras etapas de la infección, antes de que el sistema inmunológico tuviera tiempo de desarrollar una respuesta. Estos autoanticuerpos parecen ser raros en la población general, al comprobarse que  de 1,227 personas sanas seleccionadas al azar, solo cuatro poseían este tipo de auto-anticuerpos..

«Nuestros hallazgos indican claramente que estos autoanticuerpos son en realidad la razón subyacente por la que algunas personas se enferman gravemente, y no la consecuencia de la infección», dijo el doctor Casanova. Además, estos resultados indican que ciertas intervenciones médicas deben ser consideradas para una investigación más profunda. Por ejemplo, ya existen dos tipos de interferones disponibles como medicamentos y aprobados para su uso en el tratamiento de determinadas afecciones, como la hepatitis viral crónica.

El «Covid Human Genetic Effort» continuará buscando otras variaciones genéticas que puedan afectar a otros tipos de interferones, así como en otros aspectos de la respuesta inmune en más individuos «inusuales» en el contexto de esta pandemia del covid-19. «La covid-19-19 puede ser ahora la enfermedad infecciosa aguda mejor comprendida en el sentido de tener una explicación molecular y genética para casi el 15% de los casos críticos en diversas ascendencias, explicó el Doctor Casanova. 

El Covid Effort en Colombia

En Colombia, el «Covid Human Genetic Effort» está dirigido por los profesores José Luis Franco (Director del Grupo GIDP) y Andrés Augusto Arias. Hasta la fecha se han unido a esta iniciativa de inclusión de pacientes colombianos en el estudio, otros investigadores a nivel nacional como son Luis Felipe Reyes (Universidad de La Sabana); Hernán Felipe Guillén Burgos (Universidad Simón Bolívar, Barranquilla); Juan Fernando Álzate, Felipe Cabarcas y Julio César Orrego (Universidad de Antioquia, Medellín), Jesús Armando Álvarez (IPS Universitaria); Larry Luber Martínez (Hospital La María, Medellín); Nora Cardona Castro (Universidad CES, Medellín); Juan Gonzalo Mesa (Hospital General, Medellín); Carlos Garcés (CardioVID, Medellín); Manuel Franco y Alejandra Cañas (Pontificia Universidad Javeriana y Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá). Estos pacientes harán parte de los estudios futuros que el Consorcio internacional está desarrollando actualmente.

Para mayor información visite:
 
COVID-Human Genetic Effort: www.covidhge.com
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias (UDEA): http://www.udea.edu.co/wps/portal/udea/web/inicio/investigacion/grupos-investigacion/ciencias-medicas-salud/inmunodeficiencias-primarias
E-mail: grupoidp@udea.edu.co  
 

 

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